华海药业：关于FDA警告信的翻译文件2018-12-14
浙江华海药业股份有限公司
关于 FDA 警告信的翻译文件
警告信：320-19-04
2018 年 11 月 29 日
杜军先生
执行副总裁
浙江华海药业股份有限公司
中国浙江台州临海沿海工业园东海第五大道 9 号川南分厂
邮编 317016
尊敬的杜先生：
FDA 于 2018 年 7 月 23 日至 8 月 3 日对公司位于中国浙江台州临海沿海工业园东海第五大道
9 号的川南分厂进行了检查。
本警告信对相关 API cGMP 重大不符合项进行了汇总。
鉴于公司用于生产、加工、包装或存放的方法、设施或控制不符合 cGMP 要求，按照美国法
典 351(a)(2)(B)，联邦食品药品化妆品法 501(a)(2)(B)章规定，公司的 API 被判定为掺假药品。
我们仔细审核了公司于 2018 年 8 月 26 日递交的回复，并收到了公司后续的通信。
检查期间，我们的调查人员发现的具体问题包括但不限于以下内容：
1. 质量部门未能保证质量相关投诉的调查和解决
缬沙坦 API
在川南生产的缬沙坦 API 残留溶剂检测中发现一未知峰后，公司于 2018 年 6 月 6 日收
到了一起客户投诉。该未知峰被鉴定为潜在的人类致癌物二甲基亚硝胺（NDMA）。公司调
查（DCE-18001）后发现 NDMA 的产生需同时满足三个工艺条件，其中使用二甲基甲酰胺（DMF）
作为溶剂是条件之一。公司该调查认为只有缬沙坦的一条工艺（调查中称为氯化锌工艺）有
NDMA 存在。
但 FDA 分析公司的 API 样品以及用公司 API 生产的制剂产品后，在其他工艺生产的多个批次
中检出了 NDMA，即三乙胺工艺，该工艺没有使用 DMF 作为溶剂。这些数据表明公司的调
查不充分、没能控制和解决已销售给客户的缬沙坦中的 NDMA 问题。此外，调查还存在以
下问题：
未能包含其他可能影响 NDMA 产生的因素。例如，调查中缺乏所有工艺中使用原料的
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详尽评估，包括饮用水。
未评估可能的 API 交叉污染因素，包括混批、溶剂回收套用、共线生产和清洁程序。
未评估公司产品中存在其他基毒杂质的可能性
检 察 官 还 发 现 了公司 色 谱 未 知 峰 调 查 不 充分 的 其 他 例 子 。 例 如 ，缬 沙 坦 中 间 体
（C20213-17-339 和 C20213-17-340）未知单杂超标，两批结果均为 0.56%，标准为0.5%。
作为调查的一部分，公司计划采取措施对该杂质进行鉴定，但公司实际未能鉴定出来。此外，
公司未能明确该杂质产生的根本原因。公司称两批中间体进行了返工并用于后续生产。
公司在回复中称 NDMA 很难被发现。但如果公司在当时进行更深入的调查的话，也许
可以在残留溶剂图谱中发现迹象警示 NDMA 的存在。例如，公司告知检查官说公司知道缬
沙坦残留溶剂谱图中甲苯峰之后有一个峰，该出峰位置疑似 NDMA 的出峰。在检测时，公
司认为该未知峰是基线噪音而没有进一步调查。此外，使用 DMF 作为溶剂的缬沙坦氯化锌
工艺 2012 验证批（C5355-12-001, C5355-12-002, C5355-12-003）的残留溶剂分析图谱显示甲
苯峰后 NDMA 疑似出峰区域内至少有一个未知峰。
公司还回复称缬沙坦 API 中存在 NDMA 的并不只有华海一家。FDA 通过检测样品发现华
海缬沙坦 API 中的 NDMA 比其他公司缬沙坦中的 NDMA 高得多。对于川南分厂生产的所有
API 和中间体中是否有潜在的基因毒性杂质，FDA 表示严重关切，因为缬沙坦 API 多个工艺
中均发现了该杂质，且公司的调查存在严重不足。
回复此信时请：
提交川南场地生产的所有 API 和中间体的潜在基因毒性杂质风险评估。
提交针对华海所有 API 中 NDMA 和其他潜在基因毒性杂质的调查和 CAPA 更新情况
提交充分且独立的针对公司偏差、不符合、OOS 结果、投诉和其他异常调查体系的评
估。此外，请提供公司对尚在效期内的所有已销售批次的回顾性审核，确认公司是否
放行了不符合既定标准或适当生产标准的批次。
提供所有血管紧张素受体 II 阻断剂（ARBs）类产品及中间体的 NDMA、NDEA 和其他潜
在基因毒性杂质检测结果。
左乙拉西坦 API
2016 年 9 月 13 日公司收到一起客户投诉，左乙拉西坦 API 批次（C5152-16-243 和
C5152-16-254）超出氨基甲酸乙酯 0.24 ppm 的质量标准。氨基甲酸乙酯是潜在的人类致癌
物。客户的氨基甲酸乙酯检测结果与公司的不符，公司放行检测结果显示这两批合格。公司
投诉调查（CC-16008）未发现明显实验室错误，相应批次生产也未发现异常。公司该调查中
未对其他左乙拉西坦 API 批次进行评估以确认是否有氨基甲酸乙酯超标的不良趋势。例如，
左乙拉西坦批次 C5152-16-244、C5152-16-250 和 C5152-16-251 由于生产原因导致氨基甲酸
乙酯超标，但在投诉调查中未进行讨论。
公司在回复中称左乙拉西坦 API 批次 C5152-16-243 和 C5152-16-254 已经退货并进行返
工，之后放行提供给客户，这些客户是非美国市场的。
公司在回复中还称 2017 年 8 月氨基甲酸乙酯执行了新的检测方法，采用三重四极杆
LC-MS/MS 检测方法代替了单四级杆 LC-MS 方法，后者证明容易产生假阳性结果。公司未
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能核实所有左乙拉西坦 API 批次（包括 C5152-16-254 批）原先放行时采用单四级杆 LC-MS
方法获得的氨基甲酸乙酯检测结果的可靠性，因公司称单四级杆方法不如更新后的方法。
回复此信时请：
提交针对效期内的所有左乙拉西坦 API 批次的风险评估报告。
提交修订后的投诉管理程序，以及川南分厂为保证所有投诉均被充分记录和调查所进
一步采取的具体控制措施
退货产品接收和返工程序
放行到美国市场的所有左乙拉西坦 API 批次用三重四极杆 LC-MS/MS 方法所测得的氨
基甲酸乙酯结果
2. 未能评估工艺变更对 API 质量的潜在影响
2011 年 11 月公司批准了使用 DMF 作为溶剂的缬沙坦 API 工艺变更（PCRC-11025）。目
的是为了改进工艺，提高收率和降低生产成本。但是执行新工艺时公司未能充分评估潜在的
基因毒性杂质产生的可能性。具体地，公司没有考虑到 DMF 降解物可能导致基因毒性或其
他有毒杂质的产生，包括 DMF 主要降解产物二甲胺。根据公司正在进行的调查，二甲胺是
缬沙坦 API 生产工艺中形成人类潜在致癌物 NDMA 所需要的。公司川南分厂生产的缬沙坦
API 中发现了 NDMA。
批准工艺变更前，公司也未评估是否需要进行增加检测来确保能够恰当地检出和控制缬
沙坦 API 中的非预期杂质。工艺开发和变更时，公司有责任开发和使用适当的方法来检测杂
质。如果发现新杂质或杂质含量升高，公司应该对杂质进行全面评估并采取措施保证药品对
患者的安全性。
公司在回复中称，预测缬沙坦生产工艺中 NDMA 的形成需要有超出当前工业界行业规
范的额外考量维度，称公司的工艺开发研究是充分的。FDA 不同意此观点。FDA 提醒公司工
业界业内普遍的做法可能并不总是符合 cGMP 要求，公司对所生产的药品质量负有责任。
公司在回复中未写明充分的整改措施来确保公司变更管理程序的充分性：1）彻底评估
API 生产工艺，包括工艺变更；2）检测任何不安全的杂质，包括潜在基因毒性杂质。FDA
目前对潜在基毒杂质控制的看法参见 FDA 指南文件 M7（R1）限制潜在癌症风险的药品 DNA
活 性 （ 突 变 性 ） 杂 质 控 制 和 评 估 ； FDA 认 为 适 当 的 基 毒 杂 质 的 评 估 措 施 参 见
http://www/fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/
UCM347724.pdf.
回复此信时请：
提交详细的修订后的变更管理程序，描述公司后续将如何评估和控制场地中生产的 API
和中间体中的所有杂质，包括基因毒性杂质。
提交详细的描述如何建立公司生产的产品杂质谱的程序。这些程序需要包括如何与注
册申报中杂质谱、或历史数据进行定期比对的说明，以便发现原料、设备操作参数或
生产工艺改变后导致的 API 变化。
公司生产的其他 API 和中间体的回顾性分析，确认之前是否对预期和非预期杂质进行了
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充分的评估，包括潜在基因毒性杂质。
cGMP 顾问建议
鉴于 FDA 在公司所发现的偏差的性质，FDA 强烈建议公司聘用一位有资质的顾问来评估
公司的运行并协助公司符合 cGMP 要求。使用顾问并未解除公司符合 cGMP 的义务。公司的
高级管理层仍对解决所有缺陷、确保持续符合 cGMP 负有义务。
质量体系指南
公 司 的 质 量 体 系 是 不 足 的 。 关 于 如 何 建 立 和 遵 循 cGMP 质 量 体 系 的 指 南 ， 参 见
http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidances/ucm073507.pdf 中 的 ”Q8(R2)Pharmaceutical
Development”;
http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidances/ucm073511.pdf 中 的 ”Q9 Quality Risk
Management”;
http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidances/ucm073517.pdf 中 的 ”Q10 Pharmaceutical
Quality System”;
其他的 API cGMP 指南
在 决 定 API 的 生 产 是 否 符 合 cGMP 时 ， FDA 考 虑 了 ICH Q7 的 内 容 。 参 见
http://www.fda.gov/downloads/drugs/.../guidances/ucm073497.pdf 中的 FDA API cGMP 指南文
件“Q7 Good Manufacturing Practice for Active Pharmaceutical Ingredients”。
结论
本警告信中列出的缺陷并不是包括一切的。公司有责任去调查这些缺陷，找出原因，防
止再次发生，以及预防其他缺陷。
如果公司计划采取的行动可能会影响药品供应，FDA 要求公司联系 CDER 药物短缺负责
人员，drugshortage@fda.hhs.gov，以便 FDA 可以用最有效的方式协助公司使之符合 cGMP。
联系 CDER 药物短缺负责人员可让公司符合按照 21 U.S.C. 356C(b)报告药品中断/终止的义务，
使 FDA 可以考虑采取何种行动来避免出现药品短缺，和保护需要该产品的病患健康。
FDA 在 2018 年 9 月 28 日将公司列入了进口禁令 66-40.
FDA 可能会暂停批准所有将公司作为药品生产商的任何新申请或补充申请，直至公司完
全整改了所有的缺陷，并由 FDA 确认了 cGMP 符合性。
如不能对这些缺陷进行整改，FDA 会继续根据 FD&C Act, 21 U.S.C. 381(a)(3)中的 section
801(a)(3)拒绝华海药业位于中国浙江台州临海沿海工业园东海第五大道 9 号的川南一分厂所
生产的产品进入美国市场。同样的，生产的工艺和控制看上去不符合美国法典 351(a)(2)(B),
联邦食品药品化妆品法 501(a)(2)(B) cGMP 要求的产品也可能会被拒绝进入美国市场。
收到此信后，请在 15 个工作日内回复至本办公室。在回复中说明检查后公司做了哪些
工作来纠正你们的偏差、防止其再次发生，如果无法在 15 个工作日内完成纠正措施，请说
明延迟的原因及完成计划。
请以电子方式回复至 CDER-OC-OMQ-Communications@fda.hhs.gov 或将回复邮寄至：
Rory K. Geyer
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Compliance Officer
U.S.Food and Drug Administration
White Oak Building 51, Room 4235
10903 New Hampshire Avenue
Silver Spring, MD 20993
USA
回复时请注明 FEI 号 3003885745.
Francis Godwin
Acting Director
Office of Manufacturing Quality
Office of Compliance
Center for Drug Evaluation and Research
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